本文主題:急性早幼粒細胞白血病專題 -- 急性早幼粒細胞白血病的原因 急性早幼粒細胞白血病的治療方案

急性早幼粒細胞白血病

  急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)是急性髓細胞白血病(AML)的一種特殊型別,被FAB協作組定為急性髓細胞白血病M3型。近年來隨著對APL細胞生物學的特性認識的不斷提高和治療方法改進,使治療結果和預後得到了很大的改善,早期死亡率明顯下降。

  (一)發病原因

  原發性APL的病因目前尚未完全清楚,繼發者常見於應用化療和(或)放療的腫瘤患者,也有應用烷化劑和拓撲異構酶Ⅱ抑制劑引起APL的報道。繼發性APL的預後較好,其對治療的反應和長期生存率與原發者相近,但與化療相關的AML明顯不同。

  (二)發病機制

  APL是白血病中對誘導分化治療反應較好的一種型別,這與APL細胞中表達的維A酸受體(RARα)融合蛋白誘導的染色質的改變有關。已報道的APL的5種染色體易位均累及17號染色體上的RARα基因。該基因全長39398bp,包含9個外顯子和8個內含子。t(15;17)易位見於絕大多數APL患者,維A酸受體α基因與15號染色體的早幼粒細胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因,該融合基因編碼的蛋白具有不同於正常RARα等位基因編碼的野生型維A酸受體的功能。RARα基因位於染色體17長臂2l區帶,其功能是核激素受體。維A酸結合在RAR受體元件上,轉錄調節許多基因。PML是一核蛋白,從氨基端到羧基端,包括脯氨酸豐富區、核小體定位所需的胱氨酸豐富區,形成同/異二聚體所需的螺旋環螺旋結構、核定位訊號NLS以及絲氨酸、脯氨酸豐富區。PML正常位於一個稱為POD(PML oncogenic domain)的結構(又稱核小體,多蛋白核器)中。POD在核中呈斑點狀,數目15~20個。PML的功能尚未完全闡明。近來的研究認為PML通過轉錄共啟用作用,具有抑制腫瘤生長的活性,在多種凋亡途徑中,PML也可能起重要作用。在M3型AML(急性早幼粒細胞白血病)中,17號染色體上的RARα與15號染色體上的PML相互易位,即發生t(15;17)(q22;q21)。PML和RARα的相互易位造成以下後果:①PML-RARα融合蛋白通過顯性負抑制作用,抑制早幼粒細胞分化成熟;②PML去定位,形成上百個細小顆粒,分佈在核及胞質中,使POD的結構破壞,PML的正常抑制增殖和促凋亡功能發生障礙,導致細胞增殖,凋亡減少;③RARα正常時能與轉錄共抑制複合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受體共抑制物,HDAC=組蛋白去乙醯化酶)結合。在生理劑量的維A酸作用下,RARα可以與共抑制複合物解離,起轉錄啟用作用,即啟用所調節的靶基因。PML-RARα可促進RARα與共抑制複合物的結合,抑制RARα所調節的靶基因,抑制了早幼粒細胞的分化成熟,並使其增殖,引起M3型AML。在治療劑量下,ATRA可降解PML-RARα。此外,ATRA還可使共抑制複合物與RARα分離,進而募集共啟用(coactivators)複合物,包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白,其中CBF/P300和P/CAF有強烈的組蛋白乙醯化酶活性,使組蛋白乙醯化。組蛋白乙醯化後,轉錄啟用靶基因的功能恢復,早幼粒細胞乃分化成熟。

  1%~2%的APL有變異型t(11;17)(q23;q21),使11號染色體上的早幼粒細胞白血病鋅指基因(PLZF)與位於17號染色體上的RARα基因融合。迄今報道的所有患者體內同時表達PLZF-RARα和RARα-PLZF兩種融合蛋白,提示t(11;17)(q23;q21)APL發病可能需要RARot-PLZF融合蛋白髮揮相應的作用。t(11;17)(q23;q21)APL對ATRA不敏感。更少見的變異性染色體易位有t(5;17)(q35;q21)導致NPM(nucleophosmin)與RARα基因融合;t(11;17)(q13;q21)產生NuMA-RARα融合基因;dup(17)(q21.3-q23)產生STATSb-RARα融合基因。前2種易位的患者對ATRA敏感,但ATRA對STAT5b-RARα融合基因陽性患者無效。

  APL融合基因的致白血病作用已在轉基因動物模型得到證實。hMRP8或人組織蛋白酶G(human cathepsin G)微基因調控下表達PML-RARα的hCG-PML-RARα轉基因小鼠在出生後約1年發生APL樣白血病,而hCG-PLZF-RARα轉基因小鼠在出生後3~12個月發生慢性粒細胞白血病樣病變,伴骨髓內早幼粒細胞增多;而同時表達PLZF-RARα和RARα-PLZF的轉基因小鼠才發生類似人類的APL;NPM-RARα轉基因小鼠在出生後1年出現典型APL或慢性粒細胞白血病樣病變。

  急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)是急性髓細胞白血病(AML)的一種特殊型別,被FAB協作組定為急性髓細胞白血病M3型。近年來隨著對APL細胞生物學的特性認識的不斷提高和治療方法改進,使治療結果和預後得到了很大的改善,早期死亡率明顯下降。

   

    

  1、骨髓增生異常綜合徵

  該病的RAEB及RAEB-t型除病態造血外,外周血中有原始細胞和幼稚細胞,全血細胞減少和染色體異常,易與白血病混淆。但骨髓中原始細胞小於20%。若原始細胞在20%以上則劃為急性白血病。

  2、某些感染引起的白細胞異常

  如傳染性單核細胞增多癥,血象中出現異形淋巴細胞,但形態與原始細胞不同,該病病程短,可自愈。百日咳、傳染性淋巴細胞增多癥、風疹等病毒感染時,血象中淋巴細胞增多,但淋巴細胞形態正常,病程良好,骨髓原幼細胞不增多。

  3、巨幼細胞貧血

  巨幼貧有時與紅白血病(M6)混淆。前者骨髓中原始細胞不增多,幼紅細胞PAS反應常為陰性,予以葉酸和維生素B12治療效顯。

  4、急性粒細胞缺乏癥恢復期

  在藥物或某些感染引起的粒細胞缺乏癥恢復期,骨髓中原始、幼稚細胞增多。但該癥多有明顯病因,血小板正常,原幼粒細胞中沒有Auer小體及染色體異常。短期內骨髓中成熟粒細胞回覆正常。

  (一)治療

  1.APL 是急性白血病中病情十分兇險的一種型別,其出血癥狀是十分常見的,發生率達72%~94%,明顯高於其他急性白血病,往往是彌散性血管內血(DIC)的表現,尤其是在化療過程中DIC可以加重,常致患者早期死亡。由於APL有其獨特的染色體異常,即t(15;17),產生融合基因PML-RARα及其編碼的蛋白,故其治療與其他AML有所不同,隨著近階段對APL的研究進展,使得其治療成為白血病治療最成功的範例之一,早在20世紀70年代就已明確,APL對蒽環要藥物非常敏感,單獨應用化療的治療效果優於AML的其他型別,維A酸(ATRA)和砷劑的出現使APL的療效發生了極大的改觀。在誘導治療的同時,給予積極的支援治療也十分重要,包括抗感染、輸血小板、輸血等。

  (1)誘導分化治療:在維A酸(ATRA)臨床應用之前,體外實驗證實維A酸(ATRA)能誘導白血病細胞株(如HL-60細胞)和APL原代細胞分化。1986年我國學者在國際上首次使用全反式維A酸誘導分化治療APL,並獲得了成功,目前維A酸(ATRA)誘導分化療法主要用於APL,並已開始嘗試於其他型別的AML及一些實體瘤。維A酸對腫瘤細胞的作用機制與化療藥物不同,它通過促進APL細胞的分化、糾正出凝血機制的異常,避免化療所致的骨髓抑制和誘發DIC的可能,使白血病的治療出現了重大的突破,使APL的預後大為改觀。

  ①維A酸(ATRA)的用法和療效:

  A.一般劑量:維A酸(ATRA)治療APL的一般劑量為45mg/(m2·d),分次口服,療程30~45天。對初治APL患者,維A酸(ATRA)的CR率可達90%左右。

  B.小劑量:小劑量維A酸(ATRA )15~25mg/(m2·d),分次口服,治療APL以減輕維A酸的毒副反應,結果表明小劑量治療可達到一般劑量的CR率。然而在降低維A酸(ATRA)毒副反應方面的報告不盡一致。Castaigne等分別以25mg/m2與15mg/m2 維A酸(ATRA)治療APL,結果認為在療效、激發高白細胞癥、維A酸綜合徵和藥代動力學方面兩組之間無明顯差異。

  ②誘導期治療方法的改進:一般主張在維A酸(ATRA)治療中合併化療,待白細胞已升至3×109/L以上應用化療,這樣既可防止維A酸綜合徵的發生,又可提高CR率,延長CR期。國內孟氏報道,服用維A酸(ATRA )15天后改用化療治療APL是安全的。歐洲協作組對93例白細胞數低於5×109/L的初發APL的研究顯示,先維A酸(ATRA後化療和維A酸(ATRA)+化療的兩組病人臨床完全緩解率無區別,但維A酸(ATRA)+化療一組病人2年內的複發率顯著低於先維A酸(ATRA)後化療組。表明維A酸(ATRA)與化療同時使用,更能發揮化療對維A酸( ATRA)的補充作用,並降低複發率。義大利協作組用維A酸(ATRA )45mg/m2誘導治療的第6~8天同時予DA 12mg/(m2·d),完全緩解率高達92%。另外有些病例單純應用ATRA不能控制病情,也可加用小量的阿糖胞苷(Ara-C)或減量的AA、DA方案。

  單用維A酸(ATRA)誘導和維持治療患者的主要問題是早期復發,中位CR期僅5個月。此時產生ATRA耐藥和白血病復發的主要原因可能是長期使用維A酸(ATRA)使血漿中生成ATRA代謝酶,以致維A酸(ATRA)的血藥濃度下降,不足以維持白血病細胞繼續分化成熟;或白血病細胞在維A酸(ATRA)誘導下合成ATRA結合蛋白,從而阻止藥物進入細胞核發揮誘導分化作用。不少作者發現,在始終單用ATRA治療的緩解患者中,大都PML-RARα融合基因表達持續陽性,且其表達與白血病復發高度相關。但若加用化療,則可使PML-RARα表達轉陰,患者的緩解生存期也顯著延長。因此儘管使用維A酸(ATRA)治療已經獲得高CR率,化療對APL的長期緩解乃至治癒依然是必不可少的。

  然而,誘導緩解治療採用維A酸(ATRA)也有助APL延長緩解。表2摘要介紹國外作者報道的APL治療效果:患者誘導緩解使用維A酸(ATRA)±化療,緩解後均用化療鞏固強化,結果顯示各家報道的EFS,凡在誘導化療時採用維A酸(ATRA)+化療組都明顯優於同期或歷史對照的單用化療組。這說明維A酸(ATRA)能增加APL對化療的敏感性,明顯減少本病復發,兩者相輔相成。

  ③緩解後治療:維A酸(ATRA)聯合應用化療能顯著改善病人的預後。上海血液病研究所對一組(70例)用DA或HA,維A酸(ATRA),巰嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)序貫治療的回顧性研究表明,平均5年無病生存率為70%±6%。另一項回顧性研究表明,64例聯合應用維A酸(ATRA)和化療的病人5年無病生存率為58.5%±10.4%,而另一組(47例)單用化療的病人只有26.7%±9.4%。Tallman等開展的前瞻性研究也證實了這一點,即誘導緩解和強化鞏固時都使用維A酸(ATRA)的病例,療效好於單用化療者。在有效預防AT-RA綜合徵的基礎上聯合化療,90%的初發病人都得到緩解,而單用化療即使在初發病人緩解率也很難達到80%。法國Fenaux等報告一組54例APL用維A酸(ATRA)治療,CR率90%,以後用強化療鞏固,2年無事件生存(event free survival,EFS)率68%,生存率81%。日本成人白血病研究組於1995年報道109例APL,予維A酸(ATRA)或維A酸(ATRA)加化療取得CR後(89%),予化療鞏固,23個月的EFS為75%(66%~83%),取得CR的DFS為81%(7l%~91%)。一般主張緩解後應該使用化療及維A酸交替應用的方案。

  ④APL變異型治療:APL除有典型的t(15;17)易位外,還有一種少見的變異型易位t(11;17)(q23;q21),該變異型易位佔APL的1%~2%,它使RARα與另一轉錄因子PLZF(promyelocytic leukemia zincfinger)基因融合。t(11;17)的患者對ATRA誘導分化療法或化學療法反應均較差或無效,其白血病細胞在體外培養時經ATRA處理不發生分化。該類患者對維A酸(ATRA)+G-CSF或維A酸(ATRA)+化療治療有效;另一種變異型易位t(11;17)(q13;q11)發生率更少,累及的融合基因為NuMA- RARα,該型ATRA治療有效。M3的另一變異型易位t(5;17)(q32;q21)累及5號染色體上的核磷酸蛋白(nucleophosmin,NPM)基因。形成NPM-RARα融合基因,這類患者維A酸(ATRA)治療有效。

  ⑤維A酸(ATRA)的副反應:包括口脣及皮膚乾燥(70%~90%)、頭痛(25%~40%)、骨關節痛(15%~30%)、肝功能受損和血脂增高(12%~30%)等。有2/3~3/4的患者發生不同程度的白細胞升高。最嚴重的併發癥是維A酸綜合徵和血栓形成。前者表現為發熱、胸悶、呼吸困難、水瀦留伴水腫、胸腔或心包積液、高血壓、呼吸窘迫、缺氧、呼吸功能衰竭,少數腎功能衰竭。常發生在高白細胞的患者,發生率10%~25%,是致死原因。合用化療後這種嚴重併發癥已降至5%~7%。治療方法是大劑量地塞米松靜脈注射,10mg/次,2次/d,共3~5天。

  ⑥治療機制:維A酸(ATRA)誘導分化治療APL的機制尚未完全闡明。由於維A酸(ATRA)受體α、β、γ的發現,以及它們結構與功能的進一步闡明,維A酸(ATRA)作用機制的研究,才得到了很大的發展。據已有資料結合國內的研究結果,可歸納為以下幾方面:維A酸(ATRA)在誘導分化的同時改變APL細胞的生物學性質,解除其對骨髓造血細胞的抑制作用;APL的特異融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解,PML的分佈恢復正常,RARα、RARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒細胞分化得以恢復;維A酸(ATRA)促進APL細胞凋亡;維A酸(ATRA)上調下列蛋白和基因,RARα、RARβ、IRF-2、STATla、STATlb、STAT2、RIG-E、F、G、H、I、IL-lb、G-CSF受體、GM-CSF受體、CD11c、CD11b、CDl5、CD18、CD45RO、蛋白激酶C、組織谷氨醯轉移酶、鳥氨酸脫羧酶、鹼性磷酸酶、尿激酶型纖溶酶原活化劑、MCP-1、IFN-α、纖溶酶活化劑抑制物(PAI)。相反,aATRA下調下列蛋白和基因:組織因子、腫瘤促凝物質、組織因子連線素Ⅷ、C-MYC、CD33、端粒酶活性、BCL-2、PARP(多聚ADP核糖聚合酶)、組織彈力酶G、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶、CD45RA抗原。由此可見,維A酸(ATRA)的作用涉及範圍甚廣,有的直接影響維A酸(ATRA)的結合和作用,如與RARα結合;有的與早幼粒細胞的功能有關,如一些酶的改變;有的涉及出凝血,如組織因子、腫瘤促凝物質的下調可解釋為何在維A酸(ATRA)誘導分化過程中,DIC改善;有的基因與訊號傳導密切有關,如STAT、PKC;不少基因的改變可闡明維A酸(ATRA)的促凋亡作用,如BCL-2、PARP的下降。G-CSF、GM-CSF受體的上調可解釋維A酸(ATRA)治療過程中白細胞增高的原因。上海血液病研究所研究發現,由維A酸(ATRA)誘導上調的一些基因(RIG-E,F,G,H,I),雖然已初步闡明它們的性質,如RIG-G與干擾素刺激基因(ISG)中的一個家族有很高的同源性和相同的染色體定位,RIG-E與某些受體如EGFR(上皮生長因子受體),LDL-R、uPAR等有一定的同源性,但它們在維A酸(ATRA)誘導分化治療APL中的確切機制,尚待進一步闡明。

  (2)砷劑治療:

  ①誘導緩解:維A酸(ATRA)治療初治APL,雖可取得很高的緩解率,但多數病例易產生耐藥性,復發後再用維A酸(ATRA)治療,效果較差。自20世紀70年代初期哈爾濱醫科大學用以砷劑為主要成分的“癌靈1號”治療APL,取得較好療效。誘導緩解治療方案:成人0.1% As2O3注射液10ml/d,加入5%葡萄糖液250~500ml中,靜脈滴注3~4 h,兒童可按6mg/m2計量,4周為1個療程,每療程可間歇5~7天,也可連續用藥,2個療程病情無緩解為無效。

  1995年黃世林等報道,應用含巰化砷的中藥複方青黛片治療初治APL的結果。方案如下:口服複方青黛片,每天15片(0.25g/片),一週後逐漸加量至每天30片,持續用藥30~60天,CR率可達98.3%。1998年2月起陸道培等應用中等純度As4S4(TATS)治療APL,方法為:口服0.5g,每天3次,持續2~4周,休息2~3周,共維持3~4年。之後又開展了高純度TATS的臨床應用,方法為:1g,3次/d,直至CR,休息2~3周。第4年休息間隔時間可延長至4~6周。應用TATS後,血漿砷濃度於第15天達高峰(40~104mcg/L),停藥2周後血漿砷濃度降至<2~22mcg/L(平均15mcg/L),停藥30天后,平均血漿濃度為3mcg/L。砷劑治療初治及復發、難治APL的療效。

  A.As2O3治療APL的適應證:a.初治APL,特別是t(15;17)或PML-RARα融合基因陽性者。b. 維A酸(ATRA)或聯合化療治療無效的難治或復發的APL。c.不能耐受或不宜應用維A酸(ATRA)或聯合化療的APL。d.APL CR後鞏固維持治療。e.伴有異常早幼粒細胞增多的其他型別白血病(慢性粒細胞白血病急變、ANLL M2、M4、M6型)及MDS等。

  不宜選用As203治療的APL:有非白血病本身所致的嚴重肝、腎功能障礙者;用As2O3鞏固治療復發者;有砷中毒表現者。

  B.毒副反應:急性毒副反應主要有液體瀦留(胸腔積液、心包積液、體重增加),短期使用利尿劑有效,用地塞米松無明顯療效。約20%的患者可出現消化道反應,表現為噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食慾下降,10%的患者有不同程度的手足麻木、顏面水腫。常規劑量下20%~30%的患者可能出現不同程度的腎功能異常,但停藥後1~2周大多恢復正常。對肝臟,在原有慢性肝炎的病例,易誘發肝細胞壞死,引起肝功能衰竭。心電圖可出現竇性心動過速,Ⅰ~Ⅱ度房室傳導阻滯,完全性房室傳導阻滯及各種室性心律失常。必須指出,砷劑治療過程中,也有2/3的患者白細胞升高,有10%~15%的患者併發類似維A酸綜合徵,其臨床表現及處理與維A酸治療時發生的相同。部分患者出現有慢性副作用,表現為皮膚色素沉著、掌角化病、多神經病(感覺、運動神經功能均受損),肌肉萎縮。劑量>0.2mg/(kg·d)時,可出現弛緩性麻痺、腎衰等嚴重副作用。慢性As203中毒不僅取決於所用的量,而且取決於個體的易感性。當出現砷劑嚴重中毒時,可用藥物來減輕其副作用,如二巰基丙磺酸鈉(2,3-二巰基磺酸丙烷)等。

  C.砷劑治療APL的機制:形態學上,可見細胞核染質固縮,形成凋亡小體。體外研究發現,低濃度砷劑(0.1μmol/L),對NB4細胞有誘導分化作用。在高濃度下(>0.5~1μmol/L),砷劑誘導凋亡。DNA分析,在細胞流式儀檢測中,可見G1峰前出現凋亡峰。DNA電泳示典型的凋亡梯形改變。細胞及分子生物學研究結果顯示,As2O3可使PML/RARα融合蛋白降解,BCL-2基因下調,對BAX基因無作用。以上結果提示As2O3治療APL的作用機制,可能主要是誘導APL細胞凋亡,低濃度誘導分化。此外,砷劑作用中的一些分子機制包括:

  a.絲裂原啟用的蛋白激酶(cMAPK)訊號通道與應激相關的JNK/SAPK(應激啟用蛋白酶)和P38激酶被啟用,導致凋亡。

  b.砷劑使線粒體膜上的PT(通透性改變)孔通透性增高,致線粒體內AIF及細胞色素C釋放至線粒體外。

  c.對G1/S及G2/M起作用,使細胞週期延長。

  d.三價砷可誘導紅白血病細胞的鳥氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase,ODC)活力改變,影響多胺的合成,抑制腫瘤生長。

  ②APL完全緩解後砷劑治療:應用常規劑量As2O3,每療程2~3周,As2O3應用間歇期在CR後第1、2、3及3年後分別為1、2、3或4及6個月;也可將As203與聯合化療(HA、DA或Am-C+米託蒽醌(NVT)/依託泊苷(VP-16)交替進行,間歇期同上。

  (3)ATBA聯合As203治療APL:維A酸(ATRA)治療APL可取得80%~90%的完全緩解率(CR),與典型的細胞毒藥物相比,維A酸(ATRA)能夠改善APL患者的凝血障礙而不引起骨髓抑制,然而維A酸(ATRA)可能引起致死性的藥物相關綜合徵,同時單用維A酸(ATRA)維持治療常引起白血病的復發,因而限制了其應用。As203不但能誘導初治APL取得CR,還可誘導經細胞毒藥物、維A酸(ATRA)等治療後復發的患者達到90%的CR。體外實驗證明As2O3的作用機制與維A酸(ATRA)不同,能引起白血病細胞發生凋亡。維A酸(ATRA)聯合As203對APL細胞系與新鮮APL細胞作用的研究表明,兩種藥物聯合具有協同促分化作用,也可促進耐藥細胞對藥物的敏感性。上海血液病研究所應用維A酸(ATRA )25mg/(m2·d)、As203 0.16mg/(kg·d),聯合治療初發的APL直至CR。結果顯示,31例患者早期死亡2例,29例獲CR,CR率為93.5%,獲得CR的平均時間為(25.1±3.9)天,66.5%的患者治療後白細胞升高,65.5%出現肝功能異常,但減量或停用1周內恢復。至CR時10.3%的PML/RARα轉陰,鞏固治療後77.0%轉陰。

  (4)造血幹細胞移植(HSCT): 初發病例用維A酸(ATRA)聯合化療,CR可達70%~80%。且大部分患者在首次復發後應用As203或再次應用維A酸(ATRA)與化療等,還可獲得較高的二次緩解率(CR2),因此一般認為首次緩解的患者並不主張行HSCT治療。儘管目前的治療方法可使APL獲得較高的緩解率,但複發率仍達25%,對於這些患者自體或異基因幹細胞移植不失為一種挽救的治療方法。在臨床應用維A酸(ATRA)之前,HSCT可使45%的二次緩解的患者治癒。最近的研究顯示,二次緩解後應用自體移植效果非常好,可減少白血病的復發,使無病生存率超過70%。國內外報告表明,CR後骨髓移植3年DFS在77%~80%以上,優於單化療或化療合併維A酸(ATRA)的CR後治療方案。鑑於APL緩解患者使用化療、維A酸以及砷劑,5年生存率可達50%~70%,並且考慮到治療相關死亡率,因而本病第一次完全緩解後不一定需要進行HSCT治療,主要適用於復發患者或PML-RARα融合基因長期持續陽性的患者。不過儘管存在15%~20%的移植相關死亡率,異基因HSCT對於二次或多次緩解的患者仍是一種重要的治療選擇。對年青和不能達到遺傳學緩解的患者,如果有合適的供者,也應選擇HSCT治療。

  (5)新的治療方法:

  ①脂質體維A酸(ATRA):目前臨床上的維A酸(ATRA)僅使用口服制劑,最近一種靜脈使用的脂質體維A酸(ATRA)已開發出來。該製劑適宜不能吞嚥或吸收的患者及兒童患者,可克服這些患者口服所致血藥濃度的不穩定。脂質體維A酸(ATRA)的最大耐受劑量為140mg/m2,90mg/m2的劑量可安全有效地使初發及復發的APL患者達到緩解。所以儘管口服制劑易於使用,脂質體維A酸(ATRA)仍可能成為一種方便的替代品。

  ②組蛋白去乙醯化酶抑制劑:許多基因的轉錄活性由組蛋白的乙醯化狀態所決定;組蛋白的乙醯化狀態由組蛋白乙醯基轉移酶(HATs)和組蛋白脫乙醯化酶(HDACs)調節。HDACs抑制劑具有促分化、抗增殖和凋亡的作用,主要包括有丁酸鹽、曲古抑菌素、苯甲醯胺、環狀多肽等。這些成分與維A酸(ATRA)聯用具有明顯的抗白血病作用。

  ③單克隆抗體:HuM195是一種人源化的抗CD33單克隆抗體,已成功地用於經過維A酸(ATRA)和(或)化療達到血液學緩解、PCR陽性的APL微小殘留病變的治療。HuM195可與131I、90Y和213Bi連線,其臨床治療作用尚待觀察。另外一種人源化的抗CD33單克隆抗體與calicheamicin(CMA676,Mylotary)結合的分子已開發出來,這種單抗已被FDA批準用來治療復發的AML,初步的結果顯示它可控制具有分子生物學復發證據的APL患者的微小殘留病變。

  (二)預後

  以往APL的治療效果差,病情兇險,隨著對APL的細胞生物學的特性認識的不斷提高和治療方法的改進,使治療結果和預後有了很大的改善,早期死亡率明顯下降,持續緩解時間延長,是目前白血病治療效果最好的一種型別。

  1.外周血 典型的血象顯示貧血,白細胞數量的變化,並可見幼稚細胞,血小板減少。

  2.骨髓像 以異常的顆粒增多的早幼粒細胞增生為主>30%,多數>50%,且細胞形態較一致,原始細胞以下各階段細胞較少,細胞核形態多不規則,有內外漿,外漿中無顆粒,內漿中有大小不均的顆粒。根據顆粒的大小可分為:

  M3a(粗顆粒型):胞質中充滿粗大的嗜苯胺藍顆粒,且密集融合分佈,顆粒也可以覆蓋在校上。

  M3b(細顆粒型):胞質中嗜苯胺藍顆粒細小,而密集分佈。

  3.細胞免疫學檢查 蛋白標CD33,13(HLA-Dr陰性)。

  4.細胞遺傳學檢查 染色體異常,t(15;17)(q22;q21)。

  5.出凝血時間、3P試驗、纖維蛋白原含量、纖溶酶原含量及活性、ATPP(活化部分凝血活酶時間)、PT(凝血酶原時間)。

  6.生化及電解質檢查、肝腎功檢查。

  根據病情、臨床表現、癥狀、體徵,選擇X線、CT、MRI、B超、心電圖等檢查。

  1.感染是最常見的併發癥 包括細菌、病毒、真菌感染。主要表現為發熱,感染的部位常見於口腔、肺部、皮膚,嚴重者可出現敗血癥、感染中毒性休克。

  2.DIC是APL最重要的併發癥 發生率高,大約60%的患者發生。近年隨著應用甲酸和砷劑,DIC的發生已明顯減低。

  3.在應用維A酸治療過程中會合並高白細胞癥,維A酸綜合徵,可同時給予羥基脲,小劑量Ara-C或減量的AA、DA方案治療。

  1 不要過多地接觸X射線和其他有害的放射線。從事放射線工作的人員要做好個人的防護,加強預防措施。嬰幼兒及孕婦對放射線較敏感,易受傷害,婦女在懷孕期間要避免接觸過多的放射線,否則胎兒的白血病發病率較高。不過偶爾的、醫療上的x線檢查,劑量較小,基本上不會對身體造成影響。
  
  2不要濫用藥物。使用氯黴素、細胞毒類抗癌藥、免疫抑制劑等藥物時要小心謹慎,必須有醫生指導,切勿長期使用或濫用。
  
  3在選擇食物時,多吃一些高蛋白、高纖維、高熱量的食物,多吃一些新鮮的瓜果蔬菜,禁忌吃油膩、生冷、辛辣的刺激性食物,葷素比例最好在3:7。也儘量避免食用過多的加工處理過的肉類食品,那些東西會增加患白血病機率。
  
  4有醫學調查發現,慢性苯中毒主要損害人體的造血系統,引起白細胞、血小板數量減少誘發白血病。而裝修和傢俱造成的室內環境中的苯汙染、甲醛汙染都對人們的健康造成傷害。而使用的天然石材和瓷磚是造成室內環境中的放射性氡汙染的主要原因。因此,在裝修完畢後一定要通風晾曬。買來了具有淨化空氣的風扇,還可大量購買可吸收甲醛、苯等有害氣體的活性炭、吊蘭、綠蘿。入駐前最好經過專業儀器進行測量。

  5睡覺太晚或經常加夜班會增加患白血病機率。白血病發病率增多與夜晚暴露在燈光下有關係。研究表示,開燈睡覺的人或者自然睡眠模式受人造光線干擾的人,患癌癥的可能性比平常人要大。在夜晚,光線會使人的生理節奏混亂,抑制褪黑素的正常分泌,而褪黑素的減少與癌細胞生長有關。

     因此,人們應該注意休息按照生物鐘上床睡覺,並把燈關掉,直到第二天早晨醒來。

1宜吃抗菌消炎的食物; 2宜吃消腫止痛的食物; 3宜吃富含優質蛋白質的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
檸檬 檸檬富含有維生素C、具有抗菌消炎清熱解毒的作用,對淋巴結炎具有一定的治療的作用,利於患者的恢復。 每天泡水喝300-500毫升為宜。
荔枝 荔枝是具有消腫止痛的作用的,對淋巴結炎引起的疼痛具有一定的緩解的作用,有利於患者的恢復。 每天100-200克為宜。
牛奶 牛奶富含優質蛋白質營養物質,以及人體必需的多種礦物質元素,具有增強免疫力,提高抗病能力的作用。 每天200-500毫升為宜。熱飲為佳

1忌吃辛辣刺激的食物;如辣椒、生薑、花椒; 2忌吃油炸的食物;如薯條、麻花; 3忌吃容易產氣的食物;如紅薯、洋蔥、芋頭。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
辣椒 辣椒是屬於辛辣刺激的食物,容易刺激神經血管,導致水腫、充血,不利於患者身體的恢復。 宜吃清淡的食物。
麻花 麻花是屬於油炸的食物,容易導致上火,免疫力下降,加重淋巴結炎感染,加重癥狀,不利於恢復。 宜吃清淡容易下火的食物。
芋頭 芋頭是屬於容易產氣的食物,容易導致腹部脹氣,脹滿,導致不適。 宜吃不產氣的食物。
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